Генетики из Женевского университета сделали важный шаг на пути к истинной предсказательной медицине. Изучая связи между заболеваниями и тканеспецифической активностью генов, они смогли построить модель, которая представляет собой первый шаг к идентификации конкретных последовательностей в некодирующем геноме, сигнализирующих об их патогенности в контексте конкретного заболевания. Во втором исследовании они пошли еще дальше, связав определенные риски заболеваний, включая шизофрению, сердечно-сосудистые заболевания и диабет, с вариабельностью активности генома в различных типах клеток, с неожиданными результатами. Их открытия, о которых можно прочитать в двух статьях, опубликованных в Nature Genetics, вполне могут революционизировать то, как каждый из нас, в зависимости от своего генома, управляет своим здоровьем.
Оба исследования основаны на данных, собранных в рамках международного консорциума проектов по экспрессии генотипа и тканей (GTEx), запущенного в 2010 году и возглавляемого профессором Эммануилом Дермитзакисом, генетиком медицинского факультета Женевского университета (UNIGE) и директором нового центра. создан Центр генома “Здоровье 2030”. Проект GTEx был разработан для того, чтобы отобрать как можно больше тканей у большого количества людей, чтобы понять причинные эффекты генов и вариантов. Данные, полученные за последние 7 лет, помогли ученым всего мира добиться огромного прогресса в анализе тканеспецифичных вариаций генома и предрасположенности к заболеваниям.
Изучение множества различных типов человеческих тканей, взятых у сотен людей, дает новое понимание того, как геномные варианты – унаследованные изменения правописания в коде ДНК – могут контролировать, как, когда и сколько генов включаются и выключаются в разных тканях, и увеличивают количество людей ‘ риск широкого спектра заболеваний. Один из основных выводов консорциума GTEx заключается в том, что один и тот же вариант часто может иметь разный эффект в зависимости от ткани, в которой он присутствует. Например, вариант, который влияет на активность двух генов, связанных с артериальным давлением, оказал более сильное влияние на большеберцовую артерию, хотя активность генов была выше в других тканях.
Раскрытие патогенности некодирующих вариантов генома
Чтобы оценить, как варианты влияют на активность генов, исследователи проводят анализ eQTL. EQTL – или локус количественного признака экспрессии – представляет собой ассоциацию между вариантом в конкретном геномном местоположении и уровнем активности гена в конкретной ткани. Таким образом, сравнение тканеспецифичных eQTL с ассоциациями генетических заболеваний дает представление о том, какие ткани наиболее актуальны для заболевания.
Если теперь возможно определить связь между областью генома и фенотипом (например, болезнью), ученые, однако, не могут точно определить, какой нуклеотид – кирпичики нашей ДНК – при мутации вносит вклад в рассматриваемый фенотип. "Определение нуклеотида – это окончательное решение, необходимое для понимания того, как вариабельность генома влияет на риск заболевания", подчеркивает проф. Эммануил Дермитзакис. "Поэтому нам нужно было разработать модель, чтобы точно связать причинные варианты с конкретным заболеванием. Проще говоря, наша цель состояла в том, чтобы найти точный нуклеотид, который при мутации увеличивает риск заболевания, а не только ассоциированный регион или ген."
Чтобы построить надежную модель, ученые выполнили анализ eQTL на сотнях образцов и определили тысячи причинных вариантов в некодирующем геноме. Используя этот набор данных, они начали создавать модели, направленные на распознавание этих вариантов из определенных последовательностей ДНК, без необходимости связывать их с существующими фенотипами. Как описал Эндрю А. Браун, исследователь кафедры генетической медицины и развития медицинского факультета UNIGE и первый автор одного из этих исследований, "Чтобы иметь возможность распознавать патогенные варианты без какой-либо другой информации, кроме этой последовательности. Если наша модель подтвердится, мы решим одну из основных проблем современной геномики: просто считывая некодирующие последовательности ДНК, мы сможем идентифицировать их патогенные причинные эффекты. Это настоящее будущее предсказательной медицины."
Каждой ткани свой риск
Для оценки генетической предрасположенности к заболеванию генетические варианты обычно связаны с фенотипом. "Тем не менее, этот метод дает только частичное изображение большего изображения," указывает Халит Онген, исследователь кафедры генетической медицины и развития медицинского факультета UNIGE и первый автор второго исследования, опубликованного в Nature Genetics. "База данных GTEx позволила нам разработать статистическую модель, которая связывает варианты из некодирующего генома с генами и заболеваниями. Тем не менее, чтобы быть достоверным, анализ риска заболевания должен пойти еще дальше, определив, в какой ткани ген неправильно экспрессируется, чтобы этот риск стал высоким. Экспрессия генов варьируется в разных тканях у одного и того же человека, но какие ткани являются наиболее важными в отношении генетической причинности конкретного заболевания?" Ученые смогли оценить вклад генетического воздействия различных тканей в развитие заболеваний. И у них были удивительные результаты. В случае шизофрении, например, ткани мозга вполне логично выступают в качестве первых факторов риска развития болезни. Гораздо менее очевидно, что тонкий кишечник, по-видимому, является важной тканью, способствующей риску. Клинические данные уже указывают на то, что кишечник посылает сигналы в мозг через микробиом.
Тем не менее, эти результаты показывают, что генетика тонкой кишки может влиять на микробиом, который, в свою очередь, влияет на мозг; это может быть очень полезно для стимулирования исследований органов, которые генетически вносят значительный вклад в заболевание, а не для ограничения исследований затронутыми органами. Например, биомаркеры могут быть идентифицированы для использования в качестве предупреждающих сигналов о приближающемся заболевании.
От точных исследований к индивидуальной профилактике: новый инструмент в области высокоточной медицины
Лучшее понимание того, как геном человека влияет на биологию болезни, также повлияет на профилактику. "Теперь мы можем поместить варианты, гены и ткани в единую структуру; если для многих людей болезнь кажется одной и той же, биологические нарушения, приводящие к ней, могут сильно различаться", освещает Эммануил Дермитзакис." Наше открытие имеет большое значение для персонализированной медицины, и именно эти вопросы мы хотим решить в Центре генома «Здоровье 2030». Перевод таких фундаментальных исследований в клинические приложения принесет пользу всем здесь, в Швейцарии, но также позволит нам проводить важные исследования, которые будут определять медицину завтрашнего дня."