Обширное секвенирование ДНК тысяч людей в Финляндии выявило множество мутаций, которые нарушают функцию генов и обнаруживаются с необычно высокой частотой. Среди них две мутации в гене LPA, которые могут снизить риск сердечных заболеваний. Эти результаты являются захватывающим доказательством правильности концепции нового "генотип в первую очередь" подход к выявлению редких генетических вариантов, связанных с заболеванием или защиты от него, с последующим обширным медицинским обзором носителей. Новое исследование, проведенное учеными из Института Броуда, Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Университета Хельсинки и международной группы сотрудников, опубликовано 31 июля в Интернете в журнале PLOS Genetics.
Исследователи изучили экзомы – части генома, соответствующие генам, кодирующим белок, – у 3000 финнов и сравнили их с таковыми у 3000 нефинских европейцев. Они идентифицировали 83 генно-деактивирующих варианта, которые как минимум вдвое чаще встречались у финнов, и продолжили изучение этих вариантов у более чем 35000 финнов. Недавние примеры болезней сердца, ВИЧ, диабета 2 типа и болезни Крона показали, что такие мутации, известные как "Потеря функции" мутации – в некоторых случаях защищают от болезней, а не вызывают их, и тем самым предлагают новые пути к лечению.
Генетикам известно, что менделевские рецессивные генетические заболевания, такие как Тея-Сакса или кистозный фиброз, вызываемые одним мутированным геном, чаще встречаются в изолированных популяциях из-за явления, известного как "узкое место." Когда небольшая популяция изолирована на протяжении десятков или сотен поколений, генетическое разнообразие популяции становится ограниченным, и случайные редкие генетические вариации могут случайно стать гораздо более распространенными. Хотя это уже давно признано источником уникальных паттернов редких заболеваний, наблюдаемых в изолированных популяциях, эта статья демонстрирует, что те же принципы могут помочь исследователям идентифицировать редкие варианты с потерей функции в полногеномных ассоциативных исследованиях этих изолированных популяций.
В текущем исследовании исследователи решили изучить современных финнов – популяцию, которая произошла от хорошо задокументированного узкого места, возникшего около 4000 лет назад. Сравнение финнов с их не-финскими европейскими коллегами дало исследователям убедительные эмпирические данные.
Ген LPA кодирует липопротеин (а), тип липопротеинов, впервые идентифицированный в 1963 году и известный фактор риска сердечных заболеваний. Варианты, описанные в этой статье, снижают уровни экспрессии гена LPA, вызывая более низкие уровни липопротеина (а) в крови. Исследовательская группа изучила медицинские записи Финляндии и обнаружила, что варианты с потерей функции не были связаны с другими проблемами со здоровьем, что сделало блокирование экспрессии LPA потенциально захватывающим терапевтическим подходом. Доступность централизованных медицинских карт, доступных в Финляндии, позволила исследователям сместить парадигму медицинской генетики на "генотип в первую очередь" подход.
"Этот новый подход может существенно изменить то, как исследователи анализируют редкие варианты сложных заболеваний. Это дает нам окно в генетику сложных заболеваний, которых у нас не было раньше," сказал соавтор Марк Дейли, содиректор Программы медицинской и популяционной генетики в Институте Броуда и руководитель отдела аналитической и трансляционной генетики Центра генетических исследований человека в MGH. "Комбинируя информацию из подробных медицинских записей с информацией, содержащейся в геномах ограниченного населения, мы обнаруживаем редкие варианты, которые способствуют возникновению сложных заболеваний."
Сердечно-сосудистые заболевания – главная причина смерти во всем мире. Всемирная организация здравоохранения сообщает, что сердечно-сосудистые заболевания стали причиной 30 процентов всех случаев смерти в мире, или 17.3 миллиона человек в 2008 году. Терапевтические препараты, способные конкретно снизить этот риск путем нацеливания на LPA, могут оказать глобальное влияние на медицинские результаты.
В этой работе подчеркивается потенциал использования анализа редких вариантов в изолированных популяциях для изучения сложных заболеваний, подхода, который ранее в значительной степени ограничивался менделевскими чертами. Теперь этот подход может быть применен к другим сложным заболеваниям, которые имеют множество генетических факторов.
"Мы проиллюстрировали валидность этого подхода, выявив редкие варианты с потерей функции с многообещающим терапевтическим потенциалом для лечения сердечных заболеваний, но эта работа также представляет собой воспроизводимый подход, который можно использовать для улучшения нашего понимания других сложных заболеваний. также," сказал соавтор исследования Аарно Палоти (Институт Броуда, Массачусетская больница общего профиля, Гарвардская медицинская школа, Институт молекулярной медицины Финляндии FIMM, Университет Хельсинки).