Соматическая мутация в гене ATRX недавно была показана как потенциальный молекулярный маркер агрессивных опухолей головного мозга, таких как глиомы, нейробластомы и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Теперь исследователи из онкологического центра Абрамсона в Пенсильвании впервые обнаружили, что один и тот же мутировавший ген может служить столь необходимым биомаркером для феохромоцитом и параганглиом (PCC / PGL), которые становятся злокачественными. Эти редкие нейроэндокринные опухоли, как правило, доброкачественные, но когда они становятся бесплодными, они становятся очень агрессивными.
Исследование было опубликовано в Интернете перед печатью сегодня в Nature Communications.
Было обнаружено, что несколько унаследованных мутированных генов, таких как VHL и RET, связаны с PCC / PGL; однако мало что известно о соматических генетических изменениях, ведущих к онкогенезу у этих пациентов.
"Это первый шаг к лучшему пониманию этого типа заболевания и попыткам определить лучшие биомаркеры неблагоприятных исходов," сказала старший автор Кэтрин Натансон, доктор медицины, доцент отдела трансляционной медицины и главный врач онкогеномики ACC. "Мутация может служить не только биомаркером метастатического заболевания, но и потенциальной терапевтической мишенью для лекарств в будущем."
PGL – это редкие опухоли нервных ганглиев в организме, тогда как PCC образуются в центре надпочечника, который отвечает за выработку адреналина. Опухоль заставляет железы вырабатывать избыточный адреналин, что приводит к повышению артериального давления, сильным головным болям и учащенному сердцебиению. Оба они обнаруживаются примерно у двух человек из миллиона каждый год. Еще меньший процент этих опухолей становятся злокачественными. Для этой группы пятилетняя выживаемость составляет около 50 процентов.
Не существует надежных предикторов агрессивного заболевания, кроме наследственной мутации в гене SDH, но только половина пациентов, у которых развиваются метастатические заболевания, несут эту мутацию, а это означает, что другая половина не имеет известных предикторов.
Около 60 процентов PCC / PGL являются спорадическими, а остальные 40 процентов являются наследственными. Большинство повторяющихся соматических мутаций наблюдаются почти исключительно в спорадических PCC / PGLs.
Исследователи, в том числе Лорен Фишбейн, доктор медицины, доктор философии, магистр медицины, инструктор отдела эндокринологии, диабета и метаболизма Медицинской школы Перельмана, исследовали мутации, используя полное секвенирование экзома на наборе из 21 образца ДНК опухоли / совпадающей зародышевой линии любого из них. спорадический или унаследованный PCC / PGL. Идея заключалась в том, чтобы сравнить доброкачественные опухоли с клинически агрессивными, чтобы выявить маркеры злокачественного потенциала.
Команда сообщила, что соматические мутации ATRX были идентифицированы в двух из семи опухолей, связанных с SDHB. Чтобы определить частоту соматических мутаций ATRX в PCC / PGL, команда секвенировала кодирующую область ATRX в отдельном наборе из 103 образцов опухолей. Они обнаружили, что 13 процентов опухолей имеют мутации ATRX.
"Хотя наш выборочный набор PCC / PGL с вариантами ATRX слишком мал для выявления статистически значимых ассоциаций, многие из них имели клинически агрессивные особенности, унаследованные мутации SDHx и ALT, что предполагает взаимодействие между соматическим и наследуемым геномами при солидном раке, которое необходимо исследовать. дальше," авторы написали.
Полученные данные стали результатом новых клинических руководств по PCC / PGL, выдвинутых профессиональными сообществами, в которых содержится призыв к более персонализированному и многопрофильному подходу к тестированию и лечению пациентов.
Летом 2014 года Эндокринное общество выпустило первое в истории клиническое руководство по ведению пациентов с PCC / PGL. Они рекомендовали рассмотреть возможность генетического тестирования у всех пациентов, среди других руководств, основанных на фактических данных. В отчете говорится, что пациенты с параганглиомой должны быть проверены на мутации SDHx, а пациенты с метастатическим заболеванием – на мутации SDHB.
"Рекомендации эндокринологического общества по PCC / PGL в значительной степени рекомендуют рассмотрение клинических генетических тестов для всех пациентов с этими опухолями," сказал доктор. Фишбейн. "Особенно важно выявить носителей мутации SDHx, которые имеют более высокую частоту мультифокального заболевания, и носителей мутации SDHB с более высоким риском злокачественного заболевания. Наше исследование предполагает, что специфичные для опухоли соматические мутации, такие как мутации в ATRX, также могут помочь идентифицировать пациентов в этой группе с самым высоким риском более клинически агрессивного заболевания."