Семь слов, которые человек, проходящий генетический тест, не хочет слышать:
"У вас вариант с неопределенной значимостью." ВУС.
Вместо ответа «да» или «нет» – ген имеет мутацию или нет – VUS – это "не обычный, но мы не знаем, вредно ли это." Может быть.
Но, как опечатка в одной букве на странице, замены отдельных оснований ДНК в последовательности гена не могут изменить значение кодируемого белка. Это может произойти как изменение:
одного трехосновного кодона на другой, который определяет ту же аминокислоту
к аминокислоте аналогичной формы
в части белка, которая не важна для его функции.
У каждого из нас есть тысячи вариантов неопределенной значимости, но мы не узнаем о них, если не пройдем генетический тест. VUS у члена семьи, страдающего определенными типами рака, может вызвать стресс, особенно если хирургическое решение основано на результатах генетических тестов.
Ошибочные толкования могут иметь трагические последствия.
Рассмотрим широко известный случай Элиши Кук-Мур, молодой женщины из Орегона. Она подает в суд на практикующую медсестру и хирурга, которые сказали ей, что результаты ее генетического теста указывают на повышенный риск рака, который был в ее семье. РС. По этому совету Кук-Мур перенес двойную мастэктомию и гистерэктомию, чтобы предотвратить рак. Оказалось, что у нее был вирусный УЗ в гене MLH1, который может вызывать рак яичников, хотя он не связан с раком груди. Непонятно, к чему пришли ее поставщики, но, похоже, они не знали, что означает VUS. И ни один из них не советовал своему пациенту обратиться за помощью к генетическому консультанту.
Секвенирование геномов человека в течение многих лет добавлялось к списку вариантов генов. Чтобы лаборатории тестирования сообщали результаты на одном языке, в 2015 году Американский колледж медицинской генетики и геномики разработал руководящие принципы классификации вариантов генов по пяти уровням риска:
В руководящих принципах говорится "вариант с неопределенной значимостью не должен использоваться при принятии клинических решений." По возможности, другие признаки болезни должны быть частью диагноза. Например, вариант гена считается "вероятно патогенный" может потребоваться дополнительное сканирование или анализы крови для выявления конкретных аномалий. Эти пять категорий относятся к заболеваниям с одним геном, таким как муковисцидоз и серповидноклеточная анемия, а также к генам риска рака, таким как BRCA1 и BRCA2.
Ученые, занимающиеся клиническими вариантами (также известные как кураторы), классифицируют варианты генов на основе статистических данных в исследовательских отчетах и степени, в которой, согласно прогнозам, генетические изменения изменят структуру и функцию кодируемого белка. Базы данных, такие как Worldwide Protein Databank и ClinVar.com важны при принятии решений.
Ярлык VUS появляется, если нет отчетов, связывающих загадочный вариант с фенотипом (заболеванием). Это отрицательное и, возможно, временное свидетельство, которое может нервировать. В одном случае маленький ребенок умер от судорожного расстройства после лечения неправильным лекарством, потому что вариант гена, отклоненный как VUS, был позже обнаружен как патогенный. Если вариант встречается крайне редко, может потребоваться время, чтобы каталогизировать достаточно случаев, которые связывают его с заболеванием.
Углубляясь в гены BRCA
Белки BRCA являются частью молекулярного механизма, который исправляет ошибки в ДНК, защищая от мутаций, непосредственно вызывающих рак. Ген BRCA1 составляет около 126 000 оснований ДНК, а BRCA2 – около 85 000, обеспечивая большую территорию для скрытых безвредных вариантов. Известны тысячи; около 15% тестируемых получают результат VUS.
Три общих "Ашкенази" мутации уничтожают белки BRCA1 и BRCA2, потому что они нарушают способ чтения последовательности ДНК в триплетах."BRCA1 185delAG" означает, что соседнего аденина и гуанина в позиции 185 нет. "BRCA1 5382insC" означает, что цитозин вставлен в положение 5382. А также "BRCA2 6174delT" означает, что тимин ушел из позиции 6174.
Добавление или удаление количества оснований, отличных от трех или кратных, как в наиболее распространенных мутациях BRCA, нарушает рамку считывания. Это вводит несоответствующий "останавливаться" кодон среднего гена, в результате чего белок слишком короткий, чтобы функционировать, как обычно, в ответе на репарацию несоответствия, которая предотвращает рак.
Но мутация, которая заменяет одно основание ДНК на другое, не нарушая триплетного паттерна, может не иметь радикального или даже заметного влияния на риск рака. Вероятно, так обстоит дело с Энни, женщиной, которая недавно прислала мне свои результаты теста BRCA1.
История Энни
В семье Энни было несколько случаев рака груди и яичников со стороны ее отца, поэтому она прошла тестирование 20 лет назад, и у нее не было никаких мутаций в BRCA1 или BRCA2. Но недавно ее дочь прошла тестирование и обнаружила, что у нее есть VUS в BRCA1, но нет патогенных или вероятных патогенных мутаций. Нужно беспокоиться Энни или ее дочери?
Отчетность VUS отражает обычную проверку журнальных отчетов и баз данных. Вот как может работать некоторая логика, которую можно понять, потому что BRCA1 – один из наиболее изученных генов человека. Бумага, "Связь типа и локализации мутаций BRCA1 и BRCA2 с риском рака груди и яичников," показывает топографию каждого гена с указанием того, какие части повышают риск рака.
Я углубился в результаты теста Энни.
Основа ДНК "грамм" на позиции 484 в BRCA1 вместо этого был "C." Это изменяет кодируемую аминокислоту с валина на лейцин. Но, вероятно, это не вредно по двум причинам.
Во-первых, лейцин немного больше валина, но с дополнительным углеродом.
Во-вторых, переключатель не находится рядом с той частью гена, которая повышает риск рака яичников. Это в "кластерная область рака молочной железы" оснований ДНК с 179 по 505, но находится вне зоны действия оснований 72-192. Обозначение VUS означает, что почти не было обнаружено никаких вариантов, которые соответствовали бы таковому у дочери Энни, поэтому его нельзя окончательно назвать доброкачественным или, вероятно, доброкачественным.
Но проблема VUS должна со временем решиться, поскольку биоинформатика идентифицирует все возможные варианты человеческого гена и устанавливает достаточные корреляции с конкретными фенотипами в отдельных популяциях. Постепенно даже двое "вероятности" может исчезнуть, оставаясь только доброкачественными и патогенными, поскольку генетическое тестирование уходит от нынешнего состояния неопределенности.